人工智能“慧眼識珠”，首次獨立發現了一種強大的新型抗生素!

美國麻省理工學院(MIT)科學家在最新一期《細胞》雜志撰文稱，他們新研制出的一種深度學習人工智能(AI)，鑒定出一種全新抗生素。

實驗室測試表明，這種抗生素能有效殺死多種世界上最麻煩的致病細菌，包括一些對所有已知抗生素耐藥的菌株。

在英國《自然》雜志網站2月20日的報道中，研究人員表示，這種名為halicin的抗生素是首個由人工智能發現的抗生素。盡管科學家以前曾使用AI輔助發現抗生素，但此次是AI首次在沒有任何人類假設的情況下，從頭發現全新抗生素。

美國匹茲堡大學計算生物學家雅各布·杜蘭特評論道，這項研究非常出色，研究團隊不僅確定了候選抗生素，還在動物實驗中驗證了有潛力的分子。此外，該方法還可用于發現治療癌癥、神經衰退性等疾病的藥物。

無需假設

自發現青霉素以來，抗生素已成為現代醫學的基石，但在全球范圍內，細菌對抗生素的耐藥性正急劇上升。《自然》雜志的報道稱，研究人員預測，如果不盡快研發新藥，預計到2050年，每年將有一千萬人因耐藥菌感染而喪生。

但在過去幾十年，新誕生的抗生素寥寥無幾，且結構上與過去已有抗生素大同小異。此外，當前用于篩選新抗生素的方法成本高昂，且耗費大量時間。最新研究負責人、MIT合成生物學家吉姆·柯林斯說：“人們不斷發現相同的分子，我們需要具有新穎作用機理的新型化學物質。我們希望開發一個平臺，能借助人工智能的力量，開創抗生素藥物發現新時代。”

為尋找新型抗生素，研究團隊開發出了一個神經網絡模型，這是一種受大腦結構啟發的AI算法，可逐個原子學習分子的結構特性。

據MIT網站2月20日報道，在研究中，柯林斯團隊使用約2500個分子來訓練他們的神經網絡模型，以發現能抑制大腸桿菌生長的分子。這些分子包括約1700種已獲批的藥物(其中300種獲批抗生素)以及800種來自植物、動物和微生物的天然物質。

最新研究聯合負責人、MIT計算機科學與人工智能實驗室電氣工程與計算機科學教授雷吉娜·巴茲萊表示，該算法不需要任何藥物工作原理方面的假設，也無需對化學基團進行標記，就可以預測分子功能，“因此，該模型可以學到人類專家未知的新模式”。

該模型訓練完畢后，研究人員用它篩選一個名為“藥物再利用中心”的分子庫，該分子庫包含約6000種科學家正在研究、用于治療人類疾病的分子。他們讓該模型預測哪種分子能有效抑制大腸桿菌，并僅向他們展示看起來與常規抗生素不同的分子。

從得到的結果中，研究團隊選擇了約100個分子開展物理測試，其中一種是正研究用于治療糖尿病的分子。結果表明，它是一種具有很強抗菌活性的抗生素，且化學結構與任何現有抗生素不同。研究人員為致敬經典科幻片《2001太空漫游》，將該分子命名為“halicin”(電影里的人工智能系統名為HAL9000)。此外，研究人員還借助使用其他機器學習模型發現，該分子可能對人體細胞具有較低毒性。

實驗室測試表明，除銅綠假單胞菌(一種難以治療的肺病原體)外，halicin對包括艱難梭菌、結核分枝桿菌和鮑曼不動桿菌等在內的多種病原體具有活性。

為測試halicin在活體動物身上的功效，研究人員用其治療感染鮑曼不動桿菌的小鼠。鮑曼不動桿菌具有“超級耐藥性”，能耐受已知所有抗生素，世界衛生組織已將其定為最需要優先處理新抗生素的病原體之一，人類迫切需要新抗生素來對付它。

研究表明，在感染了鮑曼不動桿菌的小鼠身上，halicin再次顯現出神奇效果：含有halicin的軟膏在24小時內，就徹底清除了感染。

特立獨行

抗生素通過多種機制起作用，如阻斷細胞壁生物合成、DNA修復或蛋白質合成中涉及的酶。但halicin并不按常理出牌：它破壞質子在細胞膜上的流動。

MIT的報道指出，初步研究表明，halicin通過破壞細菌在細胞膜上維持電化學梯度的能力來殺死細菌。此化學梯度對于產生ATP(細胞用來存儲能量的分子)不可或缺，因此，如果梯度破裂，細胞將凋亡。研究人員說，這種殺傷機制可能會使細菌難以產生抗藥性。

柯林斯說：“實驗表明，針對抗生素環丙沙星，大腸桿菌會在1到3天內對其表現出抗藥性，但即使30天后，大腸桿菌仍未對halicin產生任何抗藥性。”

走進新時代

發現halicin后，研究小組利用該模型，對ZINC15數據庫內的1億多種分子展開了篩查。ZINC15是一個在線數據庫，包含15億種化合物的信息。

僅三天時間，該模型就篩查出23種與現有抗生素結構不同且可能對人細胞無毒的候選分子。細菌測試表明，其中8種分子擁有抗菌活性，且2種功能強大。研究人員現在計劃進一步測試這些分子，并繼續篩查ZINC15數據庫。

卡內基梅隆大學計算生物學家鮑勃·墨菲說：“使用計算方法發現和預測潛在藥物特性這一領域方興未艾，最新研究是一個絕佳實例。”

墨菲指出，以前已有科學家開發AI方法來挖掘龐大的基因和代謝物數據庫，以識別可能包括新抗生素的分子類型。

但柯林斯團隊表示，他們的方法與眾不同。新模型不是在搜索特定的結構或分子類別，而是在訓練神經網絡尋找具有特定活性的分子。

該團隊希望與其他團隊或公司合作，將halicin用于臨床試驗，也計劃使用他們的模型設計新抗生素并優化現有分子，例如，使特定抗生素僅殺死特定細菌，防止其殺死患者消化道中的有益細菌。

巴茲萊說：“機器學習模型可以在計算機上探索大型化學空間，而傳統實驗室方法要做到這一點會非常昂貴。”最新研究既提高了化合物鑒定的準確性，又降低了篩選工作的成本。

以色列理工學院生物學和計算機科學教授羅伊·基肖尼表示：“這項開創性研究標志著抗生素發現乃至更普遍的藥物發現發生了范式轉變，深度學習技術或可應用于抗生素開發的所有階段——從發現抗生素到通過藥物修飾和藥物化學改善抗生素的功效和毒性。”